Гарофало начала свою карьеру как стендап комик в конце 1980-х. Она достигнула популярности за свои высмеивания поп-культуры и публичных шаблонов. Позднее она начала карьеру на телевидении, которая принесла ей две номинации на премию «Эмми». Она достигнула более широкой известности выступая на шоу «Субботним вечерком в прямом эфире» в период меж 1994—1995 годами, также была приглашенной звездой в таких телесериалах как «Сайнфелд», «Без мозга от тебя», «Эллен» и т. д.
Её прорывом в кино стала роль в кинофильме 1994 года «Действительность кусается». В 1996 году она сыграла свою первую главную роль в Голливудском кинофильме «Правда о кошках и собаках», который был отлично принят критиками и стал успешен в прокате. Гарофало также стала известна за свои колючие выражения в интервью. В 1996 году она достигнула пика собственной популярности выступив в качестве ведущей «MTV Movie Awards». В 1998 году сыграла в кинофильме «Узкая розовая линия».
Из-за нежелания играть просто прекрасных женщин она отказалась от основных ролей в фильмах «Джерри Магуайр» (роль позднее досталась Рене Зеллвегер), «Вопль» и «Бойцовский клуб». Заместо этого она предпочитала играть главные роли в независящих фильмах, также соответствующие в голливудских. У неё были комедийные роли в фильмах «Полицейские», «Роми и Мишель на встрече выпускников», «Догма», «Кабельщик», «Прощай, любовь».
В последние годы она была видна своими ролями на телевидении, в таких телесериалах как «Западное крыло» (2005—2006) и «24 часа» (2009). В 2011 году у неё была одна из основных ролей в телесериале «Мыслить как правонарушитель: Поведение подозреваемого», который был закрыт после 1-го сезона. В 2014 году она снялась в телесериале «Управление подруг к разводу», который покинула в процессе съемок первого сезона.
Интенсивно выступает в политических дебатах с феминистических и прогрессивных позиций.
